DR. SILVIE TRANTÍRKOVÁ

Projekt: G4-target - Selektivní cílení malých molekulárních ligandů na DNA G-kvadruplex v rámci lidského genomu

Školitel: Mgr. Lukáš Trantírek, Ph.D.

Hostitelská instituce:  Výzkumná skupina Biomolekulární NMR spektroskopieCentrum strukturní biologie, CEITEC MU

Země původu: Česká republika

Předchozí působiště: Nizozemí

Délka projektu: 32 měsíců

Panel: Chemie

Abstrakt

DNA G-kvadruplexy (G4-DNA) jsou sekundární struktury DNA, které jsou tvořeny specifickými sekvencemi bohatými na guanin. Sekvence tvořící G4-DNA se často nachází v biologicky významných oblastech genomu, jako jsou například telomery nebo onkogenní promotory. Bylo prokázáno, že by G4-DNA mohly být novými slibnými molekulovými cíli v onkologii a transkripční potlačení onkogenů skrze stabilizaci těchto struktur by mohlo tvořit základ nové strategie léčby rakoviny. Mnohé struktury G-kvadruplexů promotorových genů jsou charakteristické pro léčivé látky a jejich typický strukturní polymorfismus může znamenat, že jsou tyto látky velice selektivní. Velké množství molekulárních ligandů o nízké molekulové hmotnosti, které se vážou a stabilizují telomerní G4 struktury in vitro, vykazuje jednoznačné protirakovinné účinky v tumorových modelech xenograft a vstoupily i do klinického testování. Naproti tomu při testování in vivo všechny tyto ligandy nevykazovaly vyšší selektivitu při cílení na telomerní G4-DNA ve srovnání s jinými regiony tvořícím G4 struktury v genomu. Nedávné studie podporují teorii, že nedostatečná znalost struktur, které sekvence tvořící G4 nabývají za in vivo podmínek a při degeneraci strukturního prostoru, je zásadní limitací pro další racionální vývoj ligandů určených pro selektivní cílení konkrétních regionů tvořících G4. V tomto projektu ustanovíme proces (na základě nejmodernějších přístupů NMR spektroskopie v buňkách) pro in vivo charakterizaci fyziologicky relevantních konformačních rovnováh G4-DNA v onkogenních promotorech, s využitím c-MYC a c-KIT jako modelových příkladů. Kromě toho bude metoda NMR v buňkách využita i k vyhodnocení selektivity prototypových ligandů vázajících konkrétní typy konformací, které G4 nabývá uvnitř živých buněk. Tento výzkum by měl poskytnout základy k dalšímu vývoji metod selektivního cílení ligandů o nízké molekulové hmotnosti na G-kvadruplexové konformace DNA v lidském genomu.